Острый лимфобластный лейкоз: патогенез, диагностика и лечение

Злокачественная неоплазия — распространенное многофакторное заболевание, возникающее из-за мутаций незрелых стволовых клеток крови. Относится к группе системных гемобластозов и занимает одну из первых позиций среди онкологий. На долю детского острого лимфобластного лейкоза приходится четверть клинических случаев. Чаще ОЛЛ развивается у малышей до года, реже у людей с 25 до 45 лет. Ежегодно в мире регистрируют до 100 000 онкологий, причем у мальчиков болезнь встречается чаще, чем у девочек. Прогресс в диагностике и фармакотерапии в последнее десятилетие увеличил шансы на выздоровление и улучшил прогнозы. По статистике, в развитых странах за 5 лет выживаемость юных пациентов онкологических клиник достигла 80-90%. Понимание причин появления лейкемии, различий между B и Т-клетками ALL, симптомов заболевания помогают врачам составлять эффективные стратегии лечения.

Патогенез

Под лейкозом понимают гетерогенную группу злокачественных патологий. Слово произошло от leukos — «белый» и haima — «кровь». Острой называют лейкемию, содержащую в костном мозге и кроветворной системе незрелые бласты, образованные мутировавшими лейкоцитами (белыми кровяными тельцами). «Лимфобластный» означает тип опухолевых лимфоцитов В и Т, отвечающих за естественный отбор клеток. Их определяют по набору антигенов, содержащих информацию о степени зрелости. Они влияют на развитие онкологии и течение болезни в разных возрастных группах.

Онкогематологическое агрессивное заболевание развивается из-за первичной мутации полипотентных стволовых клеток. Это приводят к неконтролируемой пролиферации незрелых (бластных) лимфоидных клеток. В процессе развивается метаплазия с изменением кроветворной ткани костного мозга. Из-за мутаций часть хромосом замещается или удваивается. При этом снижается количество лейкоцитов, эритроцитов, переносящих кислород, углекислый газ, а также тромбоцитов, отвечающих за свертываемость крови.

Незрелые бласты с генетическими дефектами не способны превращаться в функциональные лимфоциты или гранулоциты, и обеспечивать антитело-опосредованный иммунитет. После замещения зрелых ростков кроветворения: эритроидного, лейкоцитарного, гранулоцитарного, накопления и проникновения лимфобластов в периферическое русло образуются экстрамедуллярные лейкемические очаги, опухоли.

Степень поражения организма в целом зависит от распространенности. Системное заболевание затрагивает не только гемопоэтические стволовые клетки, но и внутренние органы и ЦНС. Прежде метастазы поражают печень, лимфатические узлы, затем проникают в оболочки мозга, почки, миокард и провоцируют специфическую симптоматику.

Причины детских ОЛЛ

Точные причины лейкозов не установлены и в большинстве случаев неизвестны. Врачи предполагают, что злокачественные мутации возникают в момент созревания Т- и В-клеток из лимфоидных предшественников. При их дифференциации образуются формы клеточного/ линейного лейкоза. В 10-15% случаев В-лимфоциты вызывают злокачественную клональную патологию у детей. Примерно в 25% T-клетки из-за сбоя генетического кода провоцируют атипичное деление и рак крови у взрослых. Он протекает тяжелее, чем у детей и поражает на первых стадиях вилочковую железу, нервную систему, легкие.

Медики также делают ставки на генетические мутации, меняющие дифференцировку и пролиферацию лимфоцитов. Они препятствуют восстановлению ключевых генов, как NF1, кодирующий нейрофибромин, PAX5, регулирующий выработку В-лимфоцитов. Изменения в SH2B3 провоцируют миелоидную лейкемию, в ETV6 — анемию Даймонда-Блэкфана. Поскольку потомки наследуют измененные ДНК, болезнь возникает из-за хромосомных аномалий: транслокаций и анеуплоидий. Еще подтверждено, что сбой в незрелой барьерной системе приводит не только к развитию инфекционных патологий, но и повышает риск атипичного деления поврежденных клеток в ДНК.

 Развитию рака крови способствуют наследственные синдромы:

1. Дауна. У таких детей присутствует третья копия 21-й хромосомы, провоцирующая в 3% случаев ОЛЛ и острый миелоидный лейкоз.
2. Ли-Фраумени. Возникает из-за мутации гена TP53. Кроме лейкемии, вызывает саркому костей, опухоли мягких тканей, надпочечников, мозга.
3. Недостаточность костного мозга или неспособность вырабатывать кровяные тельца. Это приводит к тяжелой анемии Фанкони, инфекциям, врожденному дискератозу и синдрому СДС.

В развитии онкологии играют роль экологические негативные факторы: ионизирующее излучение, определенные вещества (бензол), химические агенты. В подростковом возрасте триггером возникновения новообразований является курение наркотических смесей.

Симптомы лимфобластного лейкоза

Первые признаки онкологии проявляются за несколько недель до острого течения. Лимфобласты в костном мозгу обусловливает симптоматику и ослабляют иммунную систему. Организм не способен самостоятельно бороться с вирусными агентами и высокой температурой. Это приводит к появлению лихорадки и другим осложнениям. Из-за дефицита тромбоцитов возникают локальные подкожные петехии, кровоточивость десен. Когда количество патогенных клеток повышается, появляются жалобы на боли в конечностях, животе, увеличиваются лимфоузлы и селезенка. У многих присутствуют другие классические симптомы:

• отдышка при нагрузках;
• язвенно-некротическая ангина;
• бледность кожных покровов;
• пневмония;
• появление узлов на шее, подмышках, в паху;
• поражение слюнных желез;
• слабость затылочных мышц;
• перитонзиллярные/ параректальные абсцессы;
• головокружение;
• стоматит и гингивит;
• пиодермия;
• пиелонефрит.

Важно! Симптомы бывают разные и даже если их несколько, не факт, что у ребенка рак кроветворной системы. Часть перечисленных признаков возникают при менее коварных патологиях. Если они повторяются, нужно посетить врача и выявить истинную причину.

Диагностика острой лейкемии

У детей ОЛЛ быстро прогрессирует и требует незамедлительного лечения. Оно начинается с посещения педиатра, потом онколога и гематолога. Детский терапевт оценивает состояние ребенка по жалобам родителей, собирает анамнез. При физикальном осмотре пальпирует лимфатические узлы, печень, затем направляет на сдачу общеклинического анализа крови. У больного выявляют высокий уровень СОЭ и лейкоцитов, цитопению.

Тест обычно показывает низкий гемоглобин, присутствие бластов в периферической крови, отсутствие эозинофилов и базофилов, инфильтрацию органов. Такие показатели дают основание для проведения дальнейших морфологических, иммунологических, цитологических и инструментальных исследований. Их назначают выборочно для подтверждения первичного диагноза или локальных оценок состояния внутренних органов. По результатам врач составляет клиническую картину, влияющую на выбор лечения.

В стандартный протокол обследования входят:

1. Молекулярно-генетические методы для выявления хромосомных дефектов.
2. Пункция костного мозга. Метод оценивает морфологию, клеточный состав.
3. Иммунофенотипирование (цитометрия) устанавливает тип лейкоза, стадию дифференцировки патологических клеток.
4. Цитогенетические тесты выявляют хромосомные ошибки в транслокации, делеции, подсчитывают количество парных ген.
5. Исследование ликвора помогает обнаружить признаки нейролейкоза и степень поражения ЦНС.
6. Инструментальная диагностика показывает степень распространения метастазов в соседние органы. Для оценки эффективны УЗИ брюшной полости, рентген, КТ/МРТ.

Лечение острого лейкоза

Юных пациентов после первичной манифестации диагноза успешно лечат в отделении онкологии, гематологии и иммунологии. Многоступенчатые протоколы включают разны виды терапии, в том числе трансплантацию стволовых клеток, увеличивающих шансы на успех.

Прежде у больных проверяют общее состояние здоровья. С помощью ЭКГ, эхокардиограммы‎, ЭХО КГ, электроэнцефалограммы, ЭЭГ, сцинтиграфии профильные специалисты оценивают состояние сердца, головного мозга, скелетных костей. Лабораторное тестирование выявляет показатели ЛДГ, мочевой кислоты, электролитов, метаболические проблемы.

Профаза

Подготовительный (циторедуктивный)‎ этап необходим для недельного курса химиотерапии. Ее проводят с 1-2 препаратами для постепенного снижения количества раковых клеток. При разрушении они выбрасывают токсичные продукты обмена веществ, и организм не справляется с выводом. Из-за нагрузки на почки развивается синдром лизиса опухоли‎.

Индукция

Лечения злокачественной неоплазмы начинается с химиотерапии длительностью до 6 недель. В схеме используют препараты для подавления роста и разрушения патогенных клеток. Детям назначают комбинации из разных цитостатических средств (винкристина, даунорубицина, гормонов, L-аспарагиназа). Процедура сопровождается миелосупрессией, тошнотой, рвотой и не только. Для минимизации симптомов параллельно онколог назначает поддерживающую терапию.

Консолидация

После начинается фаза интенсификации (2-3 месяцев). Она необходима для разрушения остаточных бластов, иначе при благоприятных условиях они будут провоцировать костномозговые, системные, ЦНС рецидивы. Для этой цели врач прописывает высокие дозы препаратов в сочетании с метотрексатом и цитарабином.

Фаза стабилизации

Индукция ремиссии (длительностью до 6 недель) разрушает внекостномозговые очаги и минимизирует количество лимфобластов. Поддерживающая терапия сроком на 2-3 года предполагает прием препаратов в скорректированных низких дозах для предотвращения рецидива. Для профилактики поражения ЦНС назначают интратекальные химиопрепараты: метотрексат, винкристин, стероиды, 6-меркаптопурин, а также антрациклиновые средства, циклофосфамид и цитарабин. В зависимости от подтипа ОЛЛ и иммунной реакции организма на лекарства протоколы постоянно корректируются.

Другие способы терапии

По показаниям онкологи назначают таргетные или противоопухолевые средства для уничтожения патогенные клеток. Они содержат ингибиторы тирозинкиназы для целевого поражения молекулярных мишеней в лимфобластах. Цитостатические противоопухолевые препараты «Иматиниб» и «Дазатиниб» эффективно купируют онкогенный белок BCR-ABL и улучшают прогноз.

Еще одним эффективным способом лечения рака стала иммунная терапия биспецифическими антителами (BsAb). Они действует сразу на 2 мишени и удаляют атипичные клетки с помощью токсинов. Распространение получили конъюгаты «антитело-лекарство». ADC интегрировали в себе моноклональные антитела для распознавания бластов и цитотоксический эффект. Сильнодействующие активные вещества прицельно поражает раковую клетку, не повреждая соседние ткани.

Прорывом в онкологической практике стала персонализированная CAR-T терапия. У пациентов берут T‑клетки и генетически модифицируют для распознавали лейкозных мишеней. С помощью Fab-фрагментов они связываются с опухолевыми клетками и уничтожают. На стадии внедрения таргетные препараты с формулами для уничтожения мутировавших белков FLT3, JAK и NOTCH1. Все эти методы повышают частоту ремиссий, минимизируют количество проведения химиотерапий, значительно улучшают состояние больных и прогноз.

Радиотерапия

В случае поражения головного/ спинного в качестве дополнительного метода назначают радиотерапию. Тотальное облучение уничтожает бласты в мозговых оболочках. Технология эффективна перед пересадкой костного мозга для подавления иммунитета и приживания донорского материала.

Пациенты с рецидивами ОЛЛ

Ремиссией считают состояние кроветворной ткани с обнаружением в пунктате костного мозга до ≤ 25-5% бластов, отсутствие экстрамедуллярных зон. Показателями также служат наличие ростков кроветворения, нейтрофилов> 1 × 109/л, тромбоцитов ≥ 100 × 108/в течение месяца. Сверхранняя ремиссия длится полгода, ранняя — 18 месяцев, поздняя — от 1,6 лет.

Рецидивы после радикальной терапии у больных не исключены. Онкологи выделяют 5 сценариев развития:

1. Костномозговой с содержанием до 25% бластов без присутствия в ЦНС;
2. ЦНС‑рецидив с незрелыми клетками в ликворе;
3. Ретикулярный у мальчиков с увеличением яичек из-за инфильтрации лейкозными клетками.
4. Комбинированный, интегрировавший 2-3 локализации рецидива (ЦНС + яички) с минимальным количеством атипичных клеток в костном мозге.
5. Молекулярный, определяемый высокочувствительными маркерами даже на ранней стадии.

Отдельную группу составляет пациенты с молекулярной остаточной болезнью в стадии ремиссии после назначения цитостатических препаратов, проведенной иммунотерапии, трансплантация костного мозга. Медицинских стандартов для них не существует. Протоколы врачи составляют индивидуально по показаниям. Многим назначают повторные курсы, комбинированное применение блинатумомаба с трансфузией донорских лимфоцитов.

Аллогенная трансплантация

При отсутствии терапевтического эффекта развивается рефрактерная фаза. Она предполагает смену протокола лечения, пересадку донорских стволовых клеток после химиотерапии, взятых у родственников или из медицинского банка. Технологию рекомендуют юным пациентам с высоким риском рецидива. После трансплантации лимфоциты мигрируют в костный мозг и в течение 3 недель восстанавливают природный механизм кроветворения. Иммунные клетки распознают и уничтожают оставшиеся бласты.

Группа риска

В зависимости от возрастной градации, цитогенетических, молекулярных маркеров онкологи и гематологи составили медицинские профили пациентов.

1. Возраст. У детей от 12 месяцев до 9 лет с В-клеточным ОЛЛ риск онкологии минимальный, зато у малышей от 1 года и школьников старше 10 лет максимальный.
2. Референсный уровень белых телец. Для половозрелых людей 11 000 лейкоцитов в микролитре крови считается опасным. У больных уровень лейкоцитов 50 000/мм³ указывает на агрессивное течение болезни, необходимость проведения интенсивной терапии.
3. Скорость сокращения бластов после прохождения курса. Если их количество резко падает, пациентов относят к группе с низким риском и назначают менее агрессивную терапию.

Прогноз выживаемости

Врачи отмечают разницу в лечении онкологии у детей и взрослых, а также отличие в биологии опухоли. У первых чаще встречаются благоприятные генетические варианты. Например, гибридный ген ETV6-RUNX1, гипердиплоидия с наличием более чем 50 хромосом, в то время как набор из 44 значительно повышает фактор риска. У взрослых чаще выявляют опасные мутации: BCR‑ABL+, филадельфийские хромосомы, а также трасплокацию — обмен хромосом фрагментами, ведущий к неконтролируемому клеточному делению. У половозрелых больных более высокая частота резистентных форм, снижающая эффективность химиотерапии.

После процедуры у 96% детей и 80% взрослых начинается ремиссия. При этом иммунотерапия у юных пациентов дает более выраженный эффект, и необходимость в донорской трансплантации возникает реже. Спустя 2 года лейкоз у большинства удается вылечить. Общая выживаемость до 18 лет достигает 90%. Взрослые переносят процедуры тяжелее, процент благоприятных исходов пока не превышает 55%.

Онкология обычно возвращается на протяжении 5 лет. По статистике, лимфобластный лейкоз снова развивается у 30% детей и 51% взрослых. После повторной терапии шанс избавиться от болезни полностью снижается. Если этот период прошел благополучно, риск рецидивов ничтожно мал. Пациентам с таким диагнозом даже при стойкой ремиссии нужно регулярно проходить лабораторные, физикальном и инструментальные обследования, контролировать побочные эффекты от приема лекарств.

Последствия лечения ОЛЛ

Они зависят от протокола, генетических особенностей опухоли, индивидуальной переносимости лекарств и чувствительности.

Краткосрочные явления

К ним относят гематологические проблемы: анемию, тромбоцитопению, нейтропению. Токсичные препараты для химиотерапии приводят к выпадению волос, проблемам с кишечником. Атрациклины и не только оказывают негативное влияние на внутренние органы. Стероиды провоцируют отеки, остеопороз, способствуют набору веса, угнетают настроение. Из‑за ослабленного иммунитета у детей мгновенно развиваются бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, стоматиты, гингивиты, требующие лечения антибиотиками.

Долгосрочные последствия

Большинство детей живут полноценной жизнью, но наблюдение у специалистов для выявления поздних негативных эффектов никто не отменял. При этом некоторые испытают проблемы с физическим и ментальным здоровьем. У них отмечается задержка роста, полового согревания, снижается плотность костей. В случае поражения ЦНС, проведения интратекальной терапии с введением лекарств в ликвор, возникают когнитивные нарушения:

• ухудшение памяти и внимания;
• заторможенность;
• неспособность усваивать большие объемы информации;
• логически мыслить и планировать.

Еще появляются проблемы со щитовидной железой и надпочечниками. Мальчики после агрессивной терапии часто страдают от нарушения фертильности. Спустя годы у бывших пациентов онкодиспансеров велик риск развития сердечной недостаточности. Существуют и психогенные факторы, осложняющие жизнь. Люди всех возрастов испытывают тревожность, страх рецидива. Из-за эмоциональной подавленности многих годами преследуют стрессы и депрессии. Справиться с такими последствиями поможет психотерапия в реабилитационных центрах, социальная адаптация и помощь близких.

Судя по высокому проценту ремиссий и благоприятным прогнозам, онкогематологическое заболевание успешно лечится. Ранняя диагностика, точная стратификация риска, корректная лечебная стратегия радикально избавляют от рака крови. Внедрение в клиническую практику новых медицинских препаратов для прицельного уничтожение опухолевых клеток минимизирует долгосрочные последствия для здоровья. Онкологи уверяют, что последние достижения в иммунотерапии дают хорошие результаты даже при рефрактерных или рецидивирующих случаях, минимизируют риск трансплантации донорских клеток.